文 | 医曜
颠覆，泛泛源于对近况的不悦和对篡改的渴慕。
据讨论文件统计，现在已发现与疾病讨论的卵白质约有 3000 种，但其中约 25% 不适联结为药物靶点，约 62% 因为缺少所谓的可成药深沟和活性口袋来占据小分子，被称为"不可成药"靶点，唯有约 13% 约 400 种靶点卵白被定性为可研发出药物的灵验靶点。
从以上数据中不难发现，在与疾病斗殴的做事上，东说念主类仅完成冰山一角，依然存在庞杂的未倨傲需求，而且这些需求是无法哄骗已说明的技能去罢了的。
为了进一步完成战胜疾病的素志，耶鲁大学施展 Craig Crews 等东说念主在 2001 年暴戾了一种卵白降解靶向连合体的看法，隶属于卵白降解剂，并在论文中初次以" PROTAC "定名。为了考据这一看法，他们合成了一种名为 PROTAC-1 的嵌合化合物，这亦然首个 PROTAC 分子。
不同于传统小分子约束剂所领受"占位驱动"的作用旨趣，PROTAC 平台领受的则是"事件驱动"旨趣，可告成领导讨论卵白降解，之后降解剂可束缚轮回哄骗，而无需与某个讨论卵白保持万古辰的结合。
透过闲隙看执行，PROTAC 是一种完竣有别于传统小分子的成药机制平台，卵白降解剂表面上可作用的卵白范围更广，况且由于机制不同，降解剂具备成为临床上约束剂耐药患者可选诊治决策的条件，有望让庞杂的"不可成药"靶点成药。
01 矿藏尚缺一把钥匙
PROTAC 平台具备无尽后劲，但却永恒欠缺一把钥匙去翻开矿藏的大门。
PROTAC 是一种创新的小分子药物体式，由三部分构成 : 靶点卵白配体，E3 贯穿酶配体，以及中间通过安妥的贯穿体（linker）贯穿。PROTAC 将具有卵白降解作用的泛素 E3 贯穿酶召募至靶卵白名义，哄骗东说念主体自己的自然卵白处理系统 ( 泛素 - 卵白酶体系统 ) 采用性、灵验地降解和废除致病卵白。
图：PROTAC 责任旨趣，开首：海创药业招股书
相较于传统的小分子药物，PROTAC 不需要对配体的高亲和力和经久的占据，即使是低亲和力的配体也不错领导靶卵白的灵验降解。关于这些不可成药靶点，PROTAC 不错在不存在活性口袋的情况下与靶卵白结合，从而导致卵白酶体介导的降解，并完竣约束靶卵白的生物学功能。这一机制使得 PROTAC 更容易拓荒浅易灵验和采用性高的配体，作用于一些传统真谛上的不可成药的靶点。
同期，在机制上，PROTAC 分子通过告成降解靶卵白，完竣放弃其功能，而不是约束靶卵白的功能活性，处理了传统小分子约束剂中常见的因靶卵白的代偿性增多或突变产生耐药性的问题。
除此除外，PROTAC 药物还具有高采用性、高活性的上风。由于 PROTAC 分子降解卵白后能被轮回哄骗，药物作用后果高，催化活性大大提升，泛泛小分子约束剂约束活性 IC50 在 nmol 级，而 PROTAC 分子 DC50 能达到单元数的 nmol 级以致 pmol 级。因此，PROTAC 药物只需很低的剂量就不错有更好、更永恒的药效。
PROTAC 技能的出现，被以为是生物医药领域的立异性技能，开辟了一个全新的小分子药物领域。但历程 20 多年的发展，PROTAC 技能合座还处于早期探索阶段，2001 年看法被暴戾后，直到 2019 年才有首个 PORTAC 分子投入临床实验阶段，现在全球还莫得 PROTAC 药物上市。
由于较差的水溶性和较低的细胞浸透性，导致 PROTAC 分子的药代能源学 ( PK ) 性质较差，进而戒指了 PROTAC 分子在临床中的应用。
从靶点方面来看，现时临床磨练中的 PROTAC 药物针对的靶点齐已历程考据，最常见是 AR，其次为 BRD4、EGFR。但其实 PROTAC 真确的后劲在于拓荒"可不行药"的靶点，如那些偏离普通状况的卵白、进化出耐药突变的卵白、具有骨架功能的卵白以及现存技巧无法靶向的卵白等，现在 PROTAC 分子还未在这些领域取得技能打破。
2020 年起，PROTAC 药物迈入快速发展时代。跟着罗氏、辉瑞、拜耳、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等一众 MNC 的入局，PROTAC 技能的后劲迟缓被业界认同，成为继 PD-1、ADC、CAR-T 之后，又一分量级药物研发平台。
世界齐在急促寻找阿谁粗略翻开矿藏的钥匙。
02 又一次边际立异
在立异性的技能眼前，成本许多时候阐发得比药企更积极。
2018 年以来，全球 PROTAC 投融资热度迟缓升温，据不完竣统计，全球 PROTAC 融资总和突出 70 亿好意思元。国内的高瓴成本、红杉成本、民和成本、弘晖成本、通和毓承、凯泰成本等均参与了 PROTAC 技能讨论公司的融资。
在成本的加持下，国外 PROTAC 初创公司束缚清楚，举例 Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics 和 Vividion Therapeutics 等，这类公司大多是由 PROTAC 领域的盘考前驱创办，或脱胎于投资机构孵化器，或大学养殖企业。
一众 PROTAC 初创企业中，Arvinas 当属领头羊。Arvinas 由 Crews 在 2013 年创立，是最早布局 PROTAC 的公司之一。2018 年在好意思国纳斯达克上市后，在尚无产物上市的情况下，市值一度突出 200 亿元。现在 Arvinas 共有三款产物在临床上，包括临床 III 期的 ARV-471、临床 II 期的 ARV-110 和 ARV-766。
图：全球 PROTAC 主要管线程度一览，开首：德邦证券
除 Arvinas 公司外，Kymera 是另一家被市集认同的 PROTAC 公司，竖立于 2016 年，是继 Arvinas 之后第二家上市的 PROTAC 企业。Kymera 辩认于 2017、2018 和 2020 年完成 3000 万好意思元、6500 万好意思元、1.02 亿好意思元的 A、B、C 轮融资，并于 2020 年 8 月在纳斯达克上市，总融资约 1.998 亿好意思元。现在 Kymera 管线主攻癌症和自己免疫性疾病，其中三条管线投入临床。
这些 PROTAC 初创公司们凭借特有的 PROTAC 技能平台在成本的匡助下开启新一代小分子药物研发的上升。与此同期，制药巨头们也加速了对 PROTAC 领域的布局，一方面往往与袖珍 Biotech 联结，另一方面通过给与高端东说念主才竖立卵白降解部门，拓宽自主研发管线。
罗氏是 MNC 中最热衷 PROTAC 技能的公司之一，早在 2015 年旗下的基因泰克就与 Arvinas 达成联结，哄骗 Arvinas 的 PROTAC 技能平台拓荒新的诊治药物。现在罗氏共达成了 5 笔 PROTAC 讨论来往，与 Arvinas、C4 Therapeutics 均有联结。
辉瑞雷同采用与 Arvinas 联结。2021 年 7 月，Arvinas 秘书与辉瑞达成了一项价值高达 24 亿好意思元的战术联结，共同股东 ARV-471 的拓荒和生意化进程。字据公约条件，Arvinas 获取了 6.5 亿好意思元的预支款和高达 14 亿好意思元的里程碑付款，同期辉瑞对 Arvinas 进行了 3.5 亿好意思元的股权投资。
诺华照旧采用与 Arvinas 联结。在本年 4 月中旬以 1.5 亿好意思元的预支款、潜在高达 10.1 亿好意思元的稀零付款取得 Arvinas 第二代 PROTAC 技能拓荒的雄激素受体（AR）降解剂 ARV-766 的全球权利，同期还获取其临床前 AR-V7 格局的钞票购买公约，隆重发愤 PROTAC 领域。
除此除外，险些大部分 MNC 齐涉足了 PROTAC 领域，包括拜耳于 2021 年以 20 亿好意思金收购 Vividion，从而获取其特有的卵白降解技能；BMS 与 Evotec 在 2018 年达成初步联结后，2022 年再次豪掷 50 亿好意思元，进一步布局卵白质降解领域；2023 年，默沙东以潜在 25 亿好意思元付款与 C4 Therapeutics 签署独家许可和联结公约，以拓荒抗体偶联卵白降解药物……
现在，PROTAC 已成为各大 MNC 下一阶段的必争之地，不外技能中枢依然掌抓在 Arvinas 这类的初创企业手中。PROTAC 正演出着边际立异的故事。
03 一次"潜在"超车机会
PROTAC 在国外风靡云蒸之际，国内药企的布局也在跟进。
由于 PROTAC 仍是考据中的机制，领头羊 Arvinas 竖立也仅 11 年，首款 PROTAC 药物投入临床仅 5 年，相较于约束剂、抗体、细胞疗法等领域，国内与国外皮 PROTAC 领域的差距相对较小。
同期，在政策层面，《"十四五"医药工业发展讨论》将包括 PROTAC 技能在内的前沿中枢技能和药物纳入其中。在产业政策的引颈下，国内现在专注于 PROTAC 药物拓荒的初创公司突出 30 家，各头部创新药企纷繁布局 PROTAC 技能平台。
据不完竣统计，现在全球投入临床磨练阶段 PROTAC 药物约有 34 个，其中国产 PROTAC 就占了 16 个。
图：国内 PROTAC 临床管线一览，开首：德邦证券
百济神州是国内重注 PROTAC 的创新药企代表。BGB-16673 是一款靶向 BTK 的卵白降解剂，是百济神州首个基于其卵白降解 CDAC 技能平台拓荒且投入临床阶段的产物。临床前数据自大，BGB-16673 能克服 C481S 耐药，有望打破患者对泽布替尼和其他 BTK 约束剂耐药性的问题。现在，BGB-16673 已启动诊治复发、难治 MCL、CLL 的 II 期临床盘考，研发程度处于率先地位。
恒瑞医药在 PROTAC 领域，选择 fast-follow 策略，自主缔造了检测 PROTAC 三元复合物和细胞内卵白降解的技能平台，现在已有三款处于临床阶段的药物。其中 HRS-5041（AR PROTAC ) 、HRS-3738 ( CRBN）辩认适用于滚动去势相悖前线腺癌、多发性骨髓瘤，处在 I 期临床，HRS-1358（ER PROTAC）适用于乳腺癌已处于 II 临床阶段。
开拓药业的 GT20029 是全球首个投入 II 期临床阶段的外用 PROTAC 化合物。2024 年 4 月 21 日，其外用诊治男性雄激生性脱发（脱发或 AGA）的中国 II 期临床磨练达到主要盘考畸形。
海想科在国内布局 PROTAC 技能平台已突出五年，现存三款在研的处于临床 I 期 PROTAC 药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和 HSK38008（AR-PROTAC）。
海创药业是国内另一家较早进行 PROTAC 技能研发的企业，其 HP518 与 Arvinas 的 ARV-110 雷同，靶向难以成药的 AR 剪切突变体以诊治耐药性前线腺癌，亦然中国首款投入临床阶段的口服 AR PROTAC 在研药物。
2020 年 12 月，亚盛医药与密西根大学达成公约，将获取一项基于 PROTAC 技能拓荒的 MDM2 卵白降解剂的全球独家权利。该临床候选物已投入 IND 讲述磨练阶段， PROTAC 亦然亚盛医药将来要点布局的技能平台之一。
除了创新药企，药明康德、康龙化成、好意思迪西等 CRO 公司也在加大 PRAOTC 技能的布局。其中药明康德早在 2014 年就布局了全球率先的 PROTAC 药物发现和测试平台，通过这一技能平台为全球盛大的 Biotech 赋能。自 2021 年起，药明康德在靶向卵白降解领域的全球市集浸透率高达 66%。
详细现在在研的 PROTAC 管线，非论是管线数目、质地、临床程度、照旧技能实力，国内企业在 PROTAC 领域齐有与国外企业一较上下的实力。
中国汽车产业，过期了欧洲 100 年，但恰是新能源汽车的机会，让中国新能源汽车罢了换说念超车。与之雷同，PROTAC 技能亦然药物底层研发逻辑的迭代，自然中国药企仍过期于国外，但咱们照旧粗略看到雷同的机会可能。
自然，咱们也要澄清地意志到开云kaiyun，对 PROTAC 药物的拓荒才刚刚开动，还靠近着诸多问题和挑战。举例脱靶毒性、细胞通透性、分子踏实性、以及是否存在新的耐药性等齐是 PROTAC 研发所必须靠近问题。但创新药研发即是要去处理问题、探索未知，驯顺跟着进一步的盘考和拓荒，PROTAC 将为东说念主类带来更多的福祉。